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Eintrag vom: 11.10.2017
Kategorie: Aktuell, Pressemitteilungen

Nach Super-Aktivierung den Super-TARP gefunden

Der Biophysiker Prof. Dr. Andrew Plested vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin ist einem neuen Mechanismus der synaptischen Funktion auf der Spur. Nachdem seine Gruppe im letzten Jahr die Super-Aktivierung von AMPA-Rezeptoren zeigen konnte, hat er nun den Mechanismus durch Partnerproteine (TARPs) gefunden. Mit Hilfe eines neu entdeckten Super-TARP wird es möglich sein, das Konzept der Super-Aktivierung erstmals im Gehirn nachzuweisen.

Schon lange beschäftigt sich Prof. Dr. Andrew Plested mit AMPA-Rezeptoren – jenen Rezeptoren im Gehirn, die das von benachbarten Zellen ausgeschüttete Glutamat erkennen können und damit eine entscheidende Rolle bei der Übermittlung von Nervenimpulsen im Gehirn spielen. Wichtig unter anderem für Wahrnehmung und Lernen. Im vergangenen Jahr konnte Plested zusammen mit seiner Kollegin Anna Carbone zeigen, dass dieser superschnelle Rezeptor durch zusätzliche Aktivierung des Stargazin Proteins in einen langsamen Modus versetzt werden kann - mit zugleich hoher Aktivität. Dieses Konzept der „Super-Aktivierung“ stellt bisherige Annahmen auf den Kopf, wonach AMPA-Rezeptoren lediglich im schnellen, nicht aber in einem Wechselmodus funktionieren können. Umso wichtiger wäre es, die Super-Aktivierung im Gehirn nachzuweisen. Mit bisherigen Möglichkeiten war das nur in Zellkulturen möglich.

Doch jetzt sorgt eine weitere wegweisende Entdeckung der Forscher dafür, dass dieser Nachweis auch im Gehirn erbracht werden kann. In seiner neuesten Arbeit* konnte das Team um Plested detailliert beschreiben, wie Interaktionen zwischen AMPA-Rezeptoren und ihren Partnerproteinen die Aktivität der Rezeptoren modifizieren.
Im Gehirn bilden AMPA-Rezeptoren mit auxilären Untereinheiten, wie zum Beispiel den TARPs (transmembrane AMPA receptor regulatory proteins), Protein-Komplexe. Bekannt war, dass TARPs und ihre beiden wichtigsten Vertreter, das Stargazin-Protein γ2 und das Protein γ8, die Aktivität des Rezeptors regulieren. Aber wie das genau geschieht, war bislang unklar. Eine entscheidende Frage dabei ist, inwieweit die Rezeptoraktivität von der Stärke der beiden Partnerproteine abhängt oder, wie gut die Proteine zusammenkommen, assoziieren sie auf einfache oder umständliche Art? Ähnlich kompliziert war es zu klären, wie stark die Partner die Rezeptoren insoweit beeinflussen können, dass sie ihre Gewohnheiten ändern. Es ist wie im richtigen Leben, das einander Treffen ist wichtig, aber noch wichtiger ist es, wie man miteinander umgeht.

Plested und seinem Team ist es gelungen, beide Faktoren voneinander zu trennen, und so die für die Super-Aktivierung wichtigen molekularen Kontakte zu finden. Diese wurden an einer unerwarteten Position oberhalb des „Rezeptor Kragens”, der den Rezeptor in seiner geschlossenen Form hält, gefunden. „Die bisher gültige Annahme im Forschungsfeld war, dass die Erklärung für die verstärkte Rezeptor Aktivierung durch TARPs an anderer Stelle zu finden ist – aber unser sehr kreatives Team, fand den geeigneten Weg, um diesen neuen Wirkmechanismus zu entdecken, mitten im Eingangstor des Kanals “, erläutert Plested.  
Durch Isolierung der extrazellulären Segmente der beiden Partnerproteine γ2 und γ8, konnten die Forscher einerseits sogenannte „Null-TARPs“ produzieren, also Proteine, die zwar vorhanden, aber völlig passiv sind. Andererseits konnten sie ein „Super-TARP“ generieren, eine Variante des gleichen Proteins mit einer viel stärkeren Funktion.

Mit Hilfe der stumm geschalteten Proteine und dem Super-TARP wird es nun möglich sein, die Super-Aktivierung von AMPA-Rezeptoren in Nervenzellen zu untersuchen. „Wir sind schon gespannt zu sehen, was passiert, wenn das Partnerprotein, das die Super-Aktivierung unterstützt, fehlt und umgekehrt“, sagt Biophysiker Plested.
Möglich ist, dass die Super-Aktivierung im Gehirn gar keine Rolle spielt und es sich um einen Fehler der Natur handelt. Möglich ist aber auch das Gegenteil. Wenn die Super-Aktivierung von AMPA-Rezeptoren etwa Bedeutung bei der synaptischen Transmission hätte, müssten wohl die Lehrbücher umgeschrieben werden. „Wir werden ganz neue Erkenntnisse über synaptische Funktionen und die Plastizität des Gehirns gewinnen können, wenn wir diesen molekularen Mechanismus nachweisen können“, verspricht Andrew Plested. „Das ist besonders spannend, weil dort, wo die AMPA-Rezeptoren sitzen, bisher keine langsame Übertragung vermutet wurde.“

Die Arbeit „Control of AMPA receptor activity by the extracellular loops of auxiliary proteins” wurde bereits im Mai ins “bioRxiv”, dem umfangreichsten Forschungsarchiv für die Biologie aufgenommen, und wird bereits von anderen Forschern genutzt. Jetzt ist das Paper auch in der OpenAccess Zeitschrift eLife erschienen.


Quelle:
* Riva I†, Eibl CE†, Volkmer R, Carbone AL*, Plested AJR* (2017) Control of AMPA receptor activity by the extracellular loops of auxiliary proteins eLife †These authors contributed jointly. *Corresponding authors.


Kontakt:

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