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Neues aus unserer Forschung

Gehirn im Gleichtakt: Kaliumkanal ermöglicht die Synchronisierung von Nervenzellen

NATURE COMMUNICATIONS Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle dämpfen die Erregbarkeit von Nervenzellen und wirken so als Stellschrauben von Gehirnfunktionen. Überraschend ist dabei die Rolle eines nun erforschten Untertyps:

Bei einem Defekt im Kaliumkanal KCNQ5 sind die schnellen Oszillationen von Nervenzellen gestört, die man mit bewusster Wahrnehmung und anderen kognitiven Prozessen in Verbindung bringt. Zudem ist ohne den Ionenkanal das System der Ortszellen beeinträchtigt, das dem Gehirn als innere Landkarte dient und dessen Entdeckung gerade erst mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde. Die Erforschung von KCNQ5 gelang durch eine Zusammenarbeit von Thomas Jentsch und seinem Team mit der Gruppe von Tatiana Korotkova und Alexey Ponomarenko.

 

 

Will man komplexe Systeme verstehen, kann es sehr aufschlussreich sein, den Ausfall einzelner Komponenten zu studieren. Kaliumkanäle – membrandurchspannende Proteine, die das elektrische Potential von Zellmembranen beeinflussen – kommen in unterschiedlichen Versionen im gesamten Körper vor, und werden sie durch Mutationen beschädigt, treten eine Reihe von Störungen und Erbkrankheiten auf. Den Kaliumkanal vom Typ 1 innerhalb der Genfamilie KCNQ findet man beispielsweise in Herzmuskelzellen, bei einem Defekt leiden die Betroffenen unter Herzrhythmusstörungen. Die Typen 2 und 3 treten vor allem in den Nervenzellen des Gehirns auf, und Mutationen führen hier zu Epilepsie – den zugrundeliegenden Mechanismus konnte die Gruppe von Thomas Jentsch schon vor Jahren aufklären. Typ 4 dagegen findet man vor allem in den Haarzellen des Ohres und in Tastrezeptoren: Schäden wirken sich auf Hör- und Tastsinn aus, auch hier wurde der Mechanismus von der Jentsch-Gruppe erforscht.

Der letzte der fünf Typen von KCNQ-Kaliumkanälen war jedoch bis zu der nun in Nature Communications veröffentlichten Arbeit weitgehend ein Unbekannter geblieben. Wie die Typen 2 und 3 findet man ihn im gesamten Gehirn, und wie alle Kanäle der KCNQ-Familie öffnet sich der Kanal, wenn sich die Spannung an der Zellmembran ändert. Es gibt im Zusammenhang mit KCNQ5 aber nur einige vage Hinweise auf geistige Behinderung und Autismus, bislang ist keine Erbkrankheit beim Menschen bekannt, die eindeutig durch eine Mutation in KCNQ5 verursacht wird.

Um zu verstehen, wozu der Körper den fünften KCNQ-Kaliumkanal benötigt, stellte die Jentsch-Gruppe daher Mausmutanten her, in denen der Kanal permanent geschlossen und undurchlässig für Kaliumionen ist. Das führte bei den Mäusen zu leichten Verhaltensauffälligkeiten, die aber keine eindeutigen Schlüsse zuließen. Um so interessanter war der Blick ins Gehirn: Die Wissenschaftler untersuchten hier den Hippocampus, eine zentralen Schaltstelle in der Hirnrinde, die entscheidend an Lernprozessen beteiligt ist.

Bei der Anfärbung mittels Antikörpern fiel als Erstes auf, dass der Kaliumkanal bevorzugt auf Neuronen vorkommt, die wiederum andere Nervenzellen hemmen. Eine solche Inhibierung ist ein essentielles Element innerhalb der Verschaltung von Nervenzellen. Die Forscher fanden den Kanal außerdem auf Pyramidenzellen – die langgestreckten Nervenzellen haben den Namen durch ihre Form erhalten und sind ein wesentliches Element im neuronalen Aufbau des Hippocampus. Auch hier fiel aber eine Besonderheit auf: Als die Wissenschaftler das Bild mit einem hochauflösenden STED-Fluoreszenzmikroskop näher „heranzoomten“, erkannten sie, dass der KNCQ5-Kanal vor allem an hemmenden Synapsen lokalisiert ist – also an den Stellen, wo die hemmenden Neuronen auf die Pyramidenzellen stoßen.

Der KCNQ5-Kanal kommt demnach auffällig an den Punkten vor, an denen Nervenaktivität gehemmt wird. Auf die einzelnen Nervenzellen wirkt KCNQ5 aber selbst wie ein Bremspedal, wie die Gruppe von Thomas Jentsch als Nächstes herausfand. Mit der Patch-Clamp-Technik nahm Pawel Fidzinski die Aktivitäten einzelner Nervenzellen innerhalb dünner Hirnschnitte auf. So konnte er zum Beispiel zeigen, dass die hemmenden Nervenzellen schneller feuern, wenn der Kanal durch die Mutation beschädigt ist, die Bremse also nicht mehr funktioniert.

Diese dämpfende Wirkung kennt man schon von den Typen 2 und 3, die ebenfalls im ganzen Gehirn vorkommen: Durch die Kanäle strömen Kaliumionen aus der Nervenzelle aus, was dem signalauslösenden Einströmen von Natriumionen entgegenwirkt und die Erregbarkeit von Neuronen verringert. Durch Mutationen in denTypen 2 und 3 werden Nervenzellen insgesamt leichter erregbar, was zu epileptischen Anfällen führen kann. KCNQ5 dagegen ist quasi eine Bremse in der Bremse – er dämpft die hemmenden Neuronen und Synapsen.

„Bei der Behandlung von Epilepsie setzt man bereits Wirkstoffe ein, die gegen KCNQ2 und 3 gerichtet sind“, gibt Thomas Jentsch zu bedenken. „KCNQ5 ist diesen Kanälen sehr ähnlich, aber nun wissen wir, dass er durch die Lokalisierung in hemmenden Neuronen und Synapsen im Endeffekt die gegenteilige Wirkung hat. Man täte also gut daran, nach Substanzen zu suchen, die sehr spezifisch auf die Typen 2 und 3, nicht aber auf 5 wirken.“

Da der KCNQ5-Kanal eine „Bremse in der Bremse“ ist, wirkt er insgesamt eher anregend. Was das für das Gehirn bedeutet, zeigen eindrucksvoll weitere Experimente, die von Tatiana Korotkova und Alexey Ponomarenko durchgeführt werden. Das Ehepaar leitet gemeinsam die Juniorarbeitsgruppe für Verhaltensneurodynamik, die zum FMP gehört, ihren Sitz jedoch an der Charité hat. Hier bekamen die Mäuse feine Elektroden implantiert, die in den Hippocampus reichten. Mit einem kleinen „Hütchen“ auf dem Kopf können sich die Tiere frei bewegen, für die Aufnahmen werden die Elektroden über sehr leichte Kabel angeschlossen. Beim Vergleich von mutierten Mäusen mit dem Wildtyp stellte sich heraus, dass die Mausmutanten ohne den Kaliumkanal weniger schnelle Gammawellen im Hippocampus produzieren, ebenso auch weniger ultraschnelle Oszillationen, sogenannte Kräuselwellen („ripples“). Dieses synchrone Feuern von Nervenzellen ist ein noch wenig verstandenes Phänomen, viele Forscher gehen aber davon aus, dass es für kognitive Leistungen wie Lernen und Gedächtnis notwendig ist.

Zugleich fanden Korotkova und Ponomarenko eine weitere interessante Anomalie: Durch den Defekt im Kaliumkanal war das System der „Ortszellen“ (place cells) im Hippocampus gestört, die im Gehirn ein inneres Navigationssystem darstellen. Läuft ein Tier über einen bestimmten Punkt, dann feuert auch eine ganz bestimmte Nervenzelle – die Entdeckung dieser inneren Landkarten wurde 2014 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Die Mausmutanten mit defektem Kaliumkanal hatten zwar immer noch solche Landkarten im Kopf, doch wenn sie über eine Fläche liefen, dann feuerten die einzelnen Neuronen über einen größeren Bereich als bisher. Durch den Ausfall des Kaliumkanals ist die Landkarte im Gehirn also unscharf geworden.

Um vollständig zu verstehen, wie unter Beteiligung von KCNQ5 synchrone Oszillationen in Nervenzellen entstehen, und warum der Kaliumkanal wichtig für das System der Ortszellen ist, bedarf es nun noch weiterer Forschung. Der KCNQ5-Kanal wird nicht nur durch Spannungsveränderungen an den Zellmembranen gesteuert, sondern außerdem von Neurotransmittern moduliert – er ist also eine unter vielen Stellschrauben, an denen die Erregbarkeit der Nervenzellen justiert werden kann. „Das System ist ungeheuer komplex, von einem umfassenden Verständnis sind wir noch weit entfernt“, sagt Thomas Jentsch. Doch am Beispiel des Kaliumkanals wird deutlich, wie einzelne molekulare Komponenten fein austarierte Hirnfunktionen bis hin zu kognitiven Prozessen beeinflussen können.


Pawel Fidzinski, Tatiana Korotkova, Matthias Heidenreich, Nikolaus Maier, Sebastian Schuetze, Oliver Kobler, Werner Zuschratter, Dietmar Schmitz, Alexey Ponomarenko & Thomas J. Jentsch (2015) KCNQ5 K+ channels control hippocampal synaptic inhibition and fast network oscillations. Nature Communications, 6:6254, doi: 10.1038/ncomms7254

 

Text: Birgit Herden

Link to Jentsch lab

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