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Neues aus unserer Forschung

Neue Einblicke in die Nervenzelle: Was bei der Fusion von Vesikel und Zellmembran tatsächlich passiert

NEURON Sie sind für das bloße Auge nicht sichtbar und doch hängt unendlich viel von ihnen ab: die Vesikel in unseren Synapsen. Gut erforscht ist, dass diese Bläschen Botenstoffe ausschütten, dabei mit der Zellmembran fusionieren und anschließend von der Nervenzelle recycelt werden. Doch wie schnell und in welcher Weise das alles geschieht, darüber wurde höchst kontrovers diskutiert. Forscher vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin konnten nun erstmals zeigen, dass die Aufnahme der Vesikelmembran und die Herstellung neuer Vesikel zwei voneinander entkoppelte Mechanismen sind. Erstaunlich dabei: Den Aufnahmechanismus hat sich die Nervenzelle in Teilen von der Bäckerhefe geborgt. Mit ihrer jetzt im Fachmagazin „Neuron“ erschienen Arbeit haben die Forscher nicht nur einen alten Wissenschaftsstreit beilegen können, sondern auch den Neurowissenschaften wichtige Impulse geliefert.

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Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Synapsen stimulierter hippokampaler Neurone, welche entweder kontrollbehandelt (links) oder mit dem Formin Inhibitor SMIFH2 (rechts) behandelt wurden. Man beachte die Anreicherung tubulärer Plasmamembran-Einstülpungen (gelbe Pfeile) und die Depletion endosomenähnlicher Vakuolen (Sterne) in Formin Inhibitor behandelten Synapsen.

Vesikel in den Synapsen haben eine wichtige Funktion: In den winzigen Bläschen sind chemische Botenstoffe, sogenannte Neurotransmitter, gelagert, die gebraucht werden, um elektrische Signale von einer Nervenzelle zur nächsten zu leiten. Darum ist über Vesikel schon viel geschrieben und noch mehr geforscht worden. Sogar der Medizinnobelpreis 2013 wurde im Zusammenhang mit den Botenstofflieferanten verliehen. Bekannt ist, dass die Vesikel bei der Botenstoffausschüttung mit der Zellmembran fusionieren und die Nervenzelle die Vesikelmembran anschließend wieder aufnimmt, um sie zu einem neuen Vesikel zu recyceln. Doch wie schnell das alles geschieht und wie dieser als Endozytose bezeichnete Prozess mechanistisch abläuft, darüber war ein regelrechter Wissenschaftsstreit entbrannt. Keine der existierenden Theorien konnte jedoch die Frage beantworten, wie es sein kann, dass der Vorgang so reibungslos funktioniert, wo doch verschiedene Nervenzellen unterschiedlich schnell elektrische Impulse feuern. Zwei Arbeitsschritte sind des Rätsels Lösung Die Antwort haben jetzt Forscher vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gefunden. Experimente mit niedrigfrequenten Nervenzellen des Hypocampus und den um das Hundertfache schneller feuernden Calyx-Synapsen des auditorischen Hirnstamms zeigten: Die Aufnahme der Vesikelmembran und die Herstellung neuer Vesikel sind zwei voneinander entkoppelte Mechanismen. Diese Form der Arbeitsteilung erklärt unter anderem, wieso langsam feuernde Nervenzellen mehr „Stoff“ aufnehmen als „Ware“ abgeben können. „Nervenzellen besitzen offenbar die Fähigkeit, in kürzester Zeit große Mengen an Vesikelmembran hereinzuholen“, sagt der Direktor des Instituts und Projektleiter Prof. Dr. Volker Haucke, „während der Prozess, neue Vesikel in der richtigen Größe, Beschaffenheit und Güte herzustellen, nachgeschaltet ist.“ Durch die Reservelagerung habe die Nervenzelle alle Zeit der Welt, wieder ein ordentliches Vesikel daraus zu machen, fährt er fort. Das sei wichtig ist, um die Membranspannung wiederherzustellen, die durch die Fusion verlorengehe. Denn immerhin hänge von der Spannung der Hüllmembran die Erregbarkeit der Nervenzelle ab. „Wir haben jetzt erstmals verstanden, warum es beiden unterschiedlichen Typen Nervenzellen gelingt, unter den verschiedenen Prämissen trotzdem erregbar zu bleiben“, erläutert Dr. Tolga Soykan, der Erstautor der Studie. Dass es sich bei dem Aufnahmemechanismus um einen evolutionär uralten Bekannten, nämlich einen Verwandten der von der Bäckerhefe bekannten Endozytose handelt, hat die Forscher selbst überrascht. Der von linearen Filamenten des Proteins Aktin abhängige Mechanismus ist scheinbar simpel, so dass er auf den ersten Blick gar nicht zu dem komplizierten Prozess der Vesikelherstellung passen mag. Und doch macht dieses ungleiche Paar Sinn. Der Membran-Aufnahmemechanismus in Nervenzellen kann je nach Stimulus recht schnell sein: von einigen Sekunden bei hochfrequenter Aktivität bis zu weniger als einer Sekunde, im Falle einer Erregung der Nervenzelle durch einzelne elektrische Impulse. Auf diese Weise hält der Aufnahmemechanismus dem Gerüstprotein, das für die Wiederherstellung eines neuen Vesikels nahezu eine Minute braucht, sozusagen den Rücken für seine komplizierte Aufgabe frei.Von dem Gerüstprotein, das in seiner Struktur einer fußballartigen Bienenwabe ähnelt, dachte man für lange Zeit, dass es zusammen mit seinen Partnerproteinen für das Hereinholen der Vesikelmembran notwendig ist. Wie die Berliner Wissenschaftler jetzt zeigen konnten, ist das Gerüstprotein zwar immens wichtig, doch für diesen Arbeitsschritt braucht man es nicht: „Es arbeitet erst nachgeschaltet“, erklärt Haucke. „Und weil es so viel präziser und komplizierter ist, arbeitet es auch viel langsamer als der in Teilen aus der Bäckerhefe übernommene Aufnahmemechanismus.“ Fund aus Berlin schafft neue Forschungsgrundlagen Mit der im Fachmagazin „Neuron“* publizierten Arbeit hat das Team um Haucke die Abläufe in die richtige Reihenfolge bringen und letztlich einen alten Streit beigelegen können. Von den Erkenntnissen profitieren wiederum alle Wissenschaften, die sich mit Bremse und Gaspedal im Nervensystem befassen. Dabei handelt es sich um Krankheiten, bei denen die Nervenzellen unkontrolliert elektrische Signale feuern, weil die Bremsmechanismen im Nervensystem versagen. Epilepsie ist ein bekanntes Beispiel, aber auch bei Schizophrenie und Autismus kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen hochfrequenter Aktivität und den hemmenden Gegenspielern. FMP-Direktor Haucke sieht durch seine Arbeit zwar noch keinen konkreten Anhaltspunkt, therapeutisch in das krankhafte Geschehen eingreifen zu können. Aber die Arbeit hat eine zentrale Grundlage für weitere Forschung gelegt und die Neurowissenschaften um einen wichtigen Wissensbaustein erweitert. * "Synaptic Vesicle Endocytosis Occurs on Multiple Timescales and Is Mediated by Formin-Dependent Actin Assembly" T. Soykan et al., Neuron 93, Ausgabe vom 22. Februar 2017 Kontakt: Prof. Dr. Volker Haucke

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