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Neues aus unserer Forschung

Starr vor Schreck - Durchbruch nach acht Jahren

Menschen mit der „Startle-Krankheit“ fallen bei einem Schreck einfach um wie ein gefällter Baum. Die Ursache ist der Defekt eines Ionenkanals in bestimmten Nervenzellen im Rückenmark. Das seltene Leiden war für Andrew Plested eine Gelegenheit, den betroffenen Proteinkomplex genauer zu untersuchen – und nach vielen Jahren der Analyse revidiert er nun das gängige Modell, wie sich ein solcher Ionenkanal in Nervenzellen öffnet.

Wie lange sollte ein Wissenschaftler an seine Idee glauben und ein Projekt verfolgen – auch wenn die Experimente scheinbar unbrauchbare Ergebnisse liefern? Der FMP-Forscher Andrew Plested hat acht Jahre durchgehalten und diese Hartnäckigkeit hat sich nun ausgezahlt. Mit seiner jüngsten Veröffentlichung im Journal of Neuroscience hat er ein Rätsel gelöst, das ihm das merkwürdige Verhalten bestimmter Ionenkanäle aus Hirnstamm und Wirbelsäule aufgab.  Er hat damit Pionierarbeit bei der Frage geleistet, wie Proteine als fein ausbalancierte molekulare „Maschinen“ in unserem Körper funktionieren können.
Ausgangspunkt seiner Arbeit war eine höchst eigenartige Erkrankung. Menschen mit dem sogenannten „Startle-Syndrom“ reagieren bei einem Schreck, zum Beispiel einem lauten Geräusch, nicht einfach mit einem bloßen Zusammenzucken. Sie fahren so heftig zusammen und erstarren, dass sie bei vollem Bewusstsein wie ein gefällter Baum umfallen und sich dabei immer wieder Knochenbrüche zuziehen. Die Krankheit ist so selten, dass nicht viele Ärzte überhaupt die richtige Diagnose stellen.

  
Die Ursache für das Leiden ist ein Defekt von Nervenzellen im Hirnstamm und im Rückenmark. Diese Nervenzellen sind für das Zusammenspiel der Skelettmuskulatur verantwortlich: Normalerweise wird bei jeder unserer Bewegungen ein Muskel angespannt und zeitgleich sein Gegenspieler entspannt. Die feine Koordination geschieht unbewusst, über eine Verschaltung von hemmenden und erregenden Nervenzellen im Rückenmark. Bei Menschen mit dem Startle-Syndrom funktioniert das nicht richtig, weshalb sie bei einem Schrecken alle Muskeln gleichzeitig anspannen und auch sonst motorisch eingeschränkt sein können. Die Ursache liegt in einer Mutation im sogenannten Glycin-Rezeptor, auf den zum Beispiel auch das Rattengift Strychnin als erregende Substanz wirkt. Dieser Protein-Komplex öffnet normalerweise nach Aktivierung durch den Neurotransmitter Glycin eine winzige Pore in den Nervenzellen. Dadurch können Chlorid-Ionen in die Nervenzelle einströmen und ihre Erregbarkeit wird gedämpft.

  
Als Andrew Plested verstehen wollte, wie sich die Mutation auswirkt, untersuchte er Zellen in einer Kulturschale, die den mutierten Rezeptor in sich trugen. Der mutierte Rezeptor öffnet sich langsamer und dadurch können Wissenschaftler die normalen Vorgänge quasi in Zeitlupe betrachten. Auf diese Weise wollte Plested generell verstehen lernen, wie sich ein Ionenkanal durch einen Neurotransmitter öffnet. Mit Hilfe der „Patch-Clamp-Technik“  konnte er messen,  wie ein einzelner Rezeptor auf unterschiedliche Konzentrationen von Glycin reagiert.

    


Die Messungen führte der junge britische Wissenschaftler bereits im  Jahr 2004 zusammen mit Lucia Sivilotti und David Colquhoun am University College (UCL) London durch. Das eigentliche Experiment dauerte gar nicht lange: „Für die Arbeit im Labor braucht man nur sechs Wochen“, sagt Plested. Dann aber kam eine lange Zeit der Analyse der zunächst unverständlichen Ergebnisse. „Ehrlich gesagt habe ich eine Zeit lang meinen eigenen Messungen nicht mehr getraut“, erinnert er sich. „Ich dachte, damit stimmt etwas nicht, weil sie einfach nicht zu den gängigen Modellen passten, wie Ionenkanäle funktionieren.“ Von London wechselte Andrew Plested ans National Institutes of Health (NIH) in den USA und wurde schließlich Junior-Gruppenleiter am FMP in Berlin. Mit im Gepäck hatte er immer noch die rätselhaften Daten. Auch wenn ihm befreundete Kollegen rieten, die Sache aufzugeben, der Computer in seinem Labor lief weiter und rechnete aufwändige Simulationen neuer Modelle mit einer selbstgeschriebenen Software.

  
Eine Veröffentlichung von Steven Sine an der Mayo-Klinik über einen anderen Rezeptor gab dann vor drei Jahren einen Hinweis.  Zusammen mit Remijigius Lape (University College London, UCL) konnte Plested schließlich nachweisen, dass sich der Rezeptor keineswegs durch eine einzige, einheitliche Veränderung seiner komplexen Form öffnet. Anstatt einfach von einem in den anderen Zustand zu klappen, durchläuft er vielmehr eine Reihe von Zwischenformen, in denen der Ionenkanal schon durch den Botenstoff aktiviert, aber noch geschlossen ist. Zwischen diesen Zuständen kann er hin- und herwechseln, und aus jeder dieser Zustände heraus kann er sich öffnen und rasch wieder schließen. Dieses komplizierte innermolekulare Geschehen allein aus Messungen des Stromflusses an der Zellmembran herauszulesen und das Modell schließlich mit neuen Experimenten zu testen, dazu bedurfte es vieler Jahre. Es ist ein wenig so, als ob man aus dem ruckartigen Anfahren einer Lokomotive auf die inneren Vorgänge in einer Dampfmaschine schließt und ihre Funktionsweise verstehen lernt. „Ich habe in der Zeit viele andere Arbeiten veröffentlicht, aber kaum eine macht mich so stolz wie diese“, sagt Plested.
Die schreckhaften Patienten mit der Startle-Krankheit haben aus der Erkenntnis zunächst wenig Nutzen. Doch je genauer Wissenschaftler verstehen, wie Rezeptoren in Nervenzellen funktionieren, desto eher wird man auch Medikamente entwickeln können, die zielgenaue, subtile Eingriffe ermöglichen – auch im Falle von häufigeren Erkrankungen wie beispielsweise Epilepsie.


Autor: Birgit Herden 

Referenz:
Lape R, Plested AJ, Moroni M, Colquhoun D, Sivilotti LG.
The α1K276E startle disease mutation reveals multiple intermediate states in the gating of glycine receptors. J Neurosci. 2012 Jan 25;32(4):1336-52.

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