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Eintrag vom: 16.07.2019
Kategorie: Aktuell, Pressemitteilungen

FMP-Forschende identifizieren zentrales „Getriebe“ in Glutamatrezeptoren

Glutamatrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der Kommunikation von Gehirnzellen. Wie sie im Detail funktionieren, war bislang unbekannt. Ein Team von Forschenden um Prof. Andrew Plested, Wissenschaftler am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), hat nun herausgefunden, dass der Selektivitätsfilter eines Glutamatrezeptors zentral für dessen Funktionsweise ist. Diese neue und überraschende Erkenntnis könnte auch Bedeutung für die Behandlung von Funktionsstörungen des Gehirns wie Epilepsie haben.

Glutamatrezeptoren werden von vielen Forschungsgruppen untersucht, denn sie sind der Schlüssel für die schnelle Kommunikation im Gehirn: als Transmembranproteine in Neuronen steuern sie die synaptische Übertragung bei Nervenzellen. Auch Andrew Plested, Leiter der FMP-Forschungsgruppe Molecular Neuroscience and Biophysics, forscht seit 20 Jahren zu ionotropen Glutamatrezeptoren. In ihnen verbirgt sich ein Ionenkanal; bindet der Neurotransmitter Glutamat an den Rezeptor, öffnet sich der Kanal, ein zentrales Ereignis in der neuronalen Erregungsübertragung.

Diese Glutamatrezeptoren bestehen aus einem extrazellulären Teil und einem Bereich innerhalb der Membran (transmembrane domain, TMD). „Bislang hatte sich die Forschung nur wenig um diesen Teil des Rezeptors gekümmert, denn er ist deutlich schwerer zu untersuchen als der Bereich außerhalb der Zelle“, berichtet Andrew Plested. Wie Glutamatrezeptoren funktionieren, war auch deswegen noch nicht im Detail bekannt. Um mehr über darüber herauszufinden, konzentrierten sich der FMP-Forscher und ein Team bestehend aus den Wissenschaftlerinnen Mette Poulsen, Anahita Poshtiban, Viktoria Klippenstein und Valentina Ghisi auf die TMD von AMPA-Rezeptoren, der von den drei verschiedenen ionotropen Glutamatrezeptor-Typen am häufigsten im Nervensystem vorkommt. Für ihre Analyse wandten sie eine Methode an, die bisher nur selten bei Glutamatrezeptoren zum Einsatz kam: Sie nutzten chemisch synthetisierte Aminosäuren, die unter Bestrahlung mit UV-Licht mit Proteinsegmenten in ihrer Umgebung reagieren – hier also mit dem innerhalb der Membran befindlichen Teil des Rezeptors.

„Wir untersuchten die TMD an insgesamt 30 verschiedenen Punkten, die wir mit den Aminosäuren bestückten und anschließend mit UV-Licht verschiedener Intensität bestrahlten. Dadurch wurden die lokalen Proteinstrukturen in ihrer Bewegungsfreiheit eingeschränkt, und wir schauten uns an, wie der Rezeptor reagiert. Diese Vorgehensweise erlaubte es uns, erstmals fast jeden Teilbereich der TMD zu untersuchen“, berichtet Andrew Plested.Die Ergebnisse überraschten ihn und sein Team, denn sie widersprachen der gängigen Annahme, dass vor allem der extrazelluläre Teil entscheidend für die Vorgänge im Rezeptor ist. In der TMD befindet sich ein Selektivitätsfilter, durch den bestimmte Stoffe, vor allem Kalium- und Natrium-Ionen, in das Zellinnere gelangen. Bislang war angenommen worden, dass dieser Filter wie ein stets geöffnetes Tor fungiert, durch das zeitweise Stoffe passieren können und zeitweise nicht; wie er gesteuert wird, war unklar.
„Wir konnten zeigen, dass der Selektivitätsfilter komplex arbeitet und nicht wie bislang angenommen statisch ist, sondern im Gegenteil das zentrale bewegliche Teil des Rezeptors bildet“, fasst Plested zusammen. Außerdem beschrieben er und sein Team zum ersten Mal genau, wie eine hinter dem Selektivitätsfilter liegende „Manschette“ funktioniert. Gemeinsam bilden sie eine Art Getriebe des AMPA-Rezeptors, welches die Leitfähigkeit und Aktivität des Rezeptors steuert.Mit seiner Arbeit konnte das FMP-Team bislang unbekannte Details der Funktionsweise von Glutamatrezeptoren entschlüsseln. „Wir haben nun ein viel genaueres Bild davon, wie solche Rezeptoren arbeiten“, sagt Plested.

Die neuen Erkenntnisse können dazu dienen, Vorgänge im Gehirn besser zu verstehen und zu manipulieren, etwa mittels neuer Therapeutika, die die Antwort des Rezeptors entweder abmildern oder verstärken. Solche Ansätze sind interessant zur Behandlung von Funktionsstörungen des Gehirns, etwa Epilepsie. Bislang war es kaum möglich, AMPA-Rezeptoren spezifisch im Vorderhirn zu blockieren, was wünschenswert wäre, da sie im Stammhirn eine lebenswichtige Rolle etwa bei der Atmung spielen.Der Weg zu den neuen Erkenntnissen war unerwartet lang, fast vier Jahre dauerte es, bis Andrew Plested und sein Team Daten generieren konnten, die ein neues Tor aufstießen:

„Wir mussten neue Analysemethoden und -techniken verwenden, weil wir zunächst nichts Brachbares fanden. Dass wir dann aber mit den beweglichen und steuernden Bereichen in der TMD auf völlig unerwartete Dinge stießen, die uns spannende neue Erkenntnisse bescherten, war für das gesamte Team eine großartige Belohnung“, berichtet der FMP-Forscher. Die Ergebnisse zeigen bislang vor allem, dass der Selektivitätsfilter sehr komplex arbeitet und an viele weitere Vorgänge im Rezeptor gekoppelt ist. Welcher Natur diese Kopplungen sind und ob sie direkt oder indirekt miteinander zusammenhängen, wird Andrew Plested in weiteren Forschungsarbeiten untersuchen.

Quelle:Poulsen MH, Poshtiban A, Klippenstein V, Ghisi V, Plested AJR. (2019) Gating modules of the AMPA receptor pore domain revealed by unnatural amino acid mutagenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 2;116 (27):13358-13367. doi: 10.1073/pnas.1818845116. Epub 2019 Jun 18.

Kontakt:

Prof. Dr. Andrew Plested
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Tel.: +49 (0)30 94793-245
Email: plested(at)fmp-berlin.de

Öffentlichkeitsarbeit
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
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Tel: +49 (0)30 94793 104
Email: osswald(at)fmp-berlin.de

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