Pressemitteilungen

Neuer Mechanismus der seltenen Erbkrankheit Alkaptonurie entdeckt

Alkaptonurie ist eine seltene erbliche Erkrankung, die durch eine hohe Anreicherung von Homogentisinsäure (HGA) und eine ungewöhnliche Gewebepigmentierung gekennzeichnet ist. Das sogenannte ochronotische Pigment führt insbesondere zu Knorpelabbau und Gelenkbeschwerden, weshalb schon junge Erwachsene oft einen Gelenkersatz benötigen. Wissenschaftler vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und der Freien Universität Berlin (FU) haben nun zusammen mit britischen Kollegen einen bislang unbekannten Krankheitsmechanismus entdeckt. Demnach spielen flüchtige Glycylradikale eine maßgebliche Rolle bei der Zerstörung des Kollagens, welches das Grundgerüst von Knorpeln bildet. Die Arbeit trägt zu einem besseren Verständnis der seltenen Erbkrankheit bei und könnte möglicherweise Betroffenen schneller zu einem Medikament verhelfen.

Mit schätzungsweise einem Betroffenen pro 100.000 bis 250.000 Einwohner ist die Alkaptonurie (AKU) eine sehr seltene Erkrankung. Der Erbkrankheit liegt eine Veränderung in einem Enzym für den Abbau der Aminosäure Tyrosin zugrunde. Damit reichert sich das Zwischenprodukt Homogentinsinsäure (HGA) im Körper an. Mit der Zeit werden die hohen HGA-Konzentrationen über biochemische Prozesse zu einer braun-schwarzen Substanz umgewandelt. Dieses sogenannte ochronotische Pigment richtet durch braun-schwarze Ablagerungen Schäden insbesondere im Knorpel an, aber auch Bindegewebe, Haut und Organe wie das Herz und die Nieren können betroffen sein. Im Kindesalter bleibt die Erkrankung oft unbemerkt, doch im jungen Erwachsenenalter tritt häufig eine Verschlechterung ein. Der schmerzhafte Knorpelabbau, ähnlich der Arthrose, schränkt zunehmend die Mobilität der Patienten ein und macht oft schon im Alter von 40 Jahren einen Gelenkersatz nötig.
Bis heute weiß man sehr wenig darüber, was genau auf molekularer und chemischer Ebene bei der Alkaptonurie passiert.
Neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Pigmentierung und der Knorpelzerstörung konnten jetzt Wissenschaftler des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) und der FU Berlin in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universitäten Liverpool und Cambridge gewinnen.

Pigmentierungsprozess offenbar Folge eines fehlenden Elektrons
Mit Hilfe der dynamische Kernpolarisation (DNP), einer signal-verstärkenden Methode in der Festkörper-NMR-Spektroskopie, gelang es dem deutsch/britischen Forscherteam erstmals, die molekulare Zusammensetzung von pigmentiertem Patientengewebe zu betrachten. Erstaunlicherweise fand sich hier keine Benzochinon-Essigsäure (BQA), die durch Oxidation von HGA entsteht und bisher für die Pigmentierung verantwortlich gemacht wurde.
Analysen mit der Elektronenspinresonanz (EPR) an synthetisch hergestelltem Pigment lieferten die Erklärung: Normalerweise bedarf die Oxidation von HGA in BQA einem gepaarten Elektron – in diesem Fall entstand bei der Oxidation jedoch ein Molekül mit einem ungepaarten Elektron. Dieser Umstand wurde noch nie zuvor für die Alkaptonurie gezeigt und liefert einen völlig neuen Anhaltspunkt für den Pigmentierungsprozess. „Durch viele Moleküle mit ungepaarten Elektronen kann sich die chemische Umgebung im Gewebe verändern und damit kommt es vermutlich zu einer Zunahme von Redoxreaktionen, die zu der typischen braun-schwarzen Pigmentierung führt“, erläutert Dr. Wing Ying Chow, Erstautorin der Studie und ehemalige Post-Doktorandin am FMP, den neuen Fund. „Außerdem legt unsere Untersuchung nahe, dass das Pigmentmolekül selbst ein Radikal ist.“

Glycylradikale – ein neuer Kandidat für die Knorpelzerstörung
Doch die Forscher fanden noch mehr heraus: Die DNP/NMR-Untersuchungen zeigten zum einen, dass sich trotz heftiger Verfärbung überraschend kleine Pigmentmengen in den Gewebeproben von erkrankten Patienten befinden. Zum anderen konnten die Forscher sehen, wie die seilartige Struktur von Kollagen, ein wesentlicher Bestandteil des Knorpels – zerstört worden war. Offenbar durch kurzlebige Glycylradikale – die aus dem Kollagenbestandteil Glycin hervorgehen.
„Wir vermuten, dass das Pigment eine Redoxreaktion im Gewebe auslöst, wodurch sich transiente Glycylradikale bilden, die dann gleichzeitig die Wasserstoffbrückenbindungen im Kollagen aufbrechen“, sagt Dr. Chow. Dieser Prozess kann eine Kettenreaktion auslösen, bei der immer mehr Pigmente gebildet und immer mehr Kollagen zerstört wird. „Das erklärt, warum die Pigmentierung mit einer schmerzhaften arthritischen Symptomatik einhergeht.“
Damit konnte das Forscherteam einen neuen Mechanismus der Kollagenzerstörung bei Alkaptonurie beschreiben und vermutlich trifft er auch auf die Arthrose zu, wie Kontrollexperimente mit entsprechendem Patientengewebe nahelegen.

Neue Hoffnung für Patienten
Für Patienten mit Alkaptonurie haben die neuen Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung eine ganz praktische Bedeutung:
Mit Nitisinone (Orfadine) steht ein Medikament zur Verfügung, das die Produktion von HGA inhibieren kann. Da jedoch bislang unklar ist, über welche molekularen Mechanismen HGA in Pigment umgewandelt wird und wie das Pigment Knorpel und auch Organe schädigt, ist es in vielen Ländern außerhalb Europas nicht zugelassen, einschließlich den USA. Zudem fehlt der Nachweis, dass eine Reduzierung von HGA tatsächlich die Krankheit beim Menschen mildern kann.
Chemikerin Chow und ihre Kollegen hoffen deshalb, dass ihre Arbeit die Wirkung von Nitisinone besser erklären hilft, was enorm wichtig für den Zulassungsprozess ist. „Obwohl uns noch einige Zwischenschritte fehlen und wir die Glycylradikale bislang nur vermuten können, haben wir jetzt doch ein viel klareres Bild von den molekularen Zusammenhängen“, erklärt Chow. „Vor allem unsere Kollegen aus Liverpool werden mit ihrer umfassenden Expertise die laufenden klinischen Untersuchungen unterstützen, so dass Alkaptonurie-Patienten auf der ganzen Welt hoffentlich bald von der vielversprechenden Substanz profitieren können.“
Publikation
Chow, W.Y., Norman, B.P., Roberts, N..B., Ranganath, L..R., Teutloff, C., Bittl, R., Duer, M..J., Gallagher, J..A. and Oschkinat, H. (2020), Pigmentation chemistry and radical‐based collagen degradation in alkaptonuria and osteoarthritic cartilage. Angew. Chem. Int. Ed.. Accepted Author Manuscript. doi:10.1002/anie.202000618
Deutsche Übersetzung:
Pigmentierungchemie und radikal-basierter Kollagenabbau bei Alkaptonurie und Arthrose. doi:  10.1002/ange.202000618

Kontakt/Contact:
Hartmut Oschkinat (FMP)
Department of NMR-Supported Structural Biology
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie  (FMP)
oschkinat@fmp-berlin.de
Tel.: +49 30 947 93 160
www.leibniz-fmp.de/oschkinat
Wing Ying Chow (previously FMP, now CEA Grenoble/IBS/CNRS): wingying.chow@gmail.com


Öffentlichkeitsarbeit/Public Relations
Silke Oßwald
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Robert-Rössle-Str.10
13125 Berlin, Campus Berlin-Buch
E-Mail: osswald(at)fmp-berlin.de

Das Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gehört zum Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB), einem Zusammenschluss von acht natur-, lebens- und umweltwissenschaftlichen Instituten in Berlin. In ihnen arbeiten mehr als 1.900 Mitarbeiter. Die vielfach ausgezeichneten Einrichtungen sind Mitglieder der Leibniz-Gemeinschaft. Entstanden ist der Forschungsverbund 1992 in einer einzigartigen historischen Situation aus der ehemaligen Akademie der Wissenschaften der DDR.

 

Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP)
Campus Berlin-Buch
Robert-Roessle-Str. 10
13125 Berlin, Germany
+4930 94793 - 100 
+4930 94793 - 109 (Fax)
info(at)fmp-berlin.de

Diese Website verwendet Cookies zur Verbesserung des inhaltlichen Angebots. Datenschutz OK