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Eintrag vom: 26.11.2018
Kategorie: Pressemitteilungen, Aktuell

Forscher identifizieren möglichen Wirkstoff für seltene Erkrankung

Kavernöse Fehlbildungen im Gehirn: Indirubin-3-Monoxime könnte Symptome lindern
Ein Konsortium der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und der Universität Potsdam (UP) unter der Leitung von Professor Salim Seyfried hat in einer umfangreichen Analyse mit Zebrafischen eine Substanz identifiziert, die die Symptome der seltenen Blutgefäßerkrankung zerebrale kavernöse Fehlbildungen (cerebral cavernous malformations – kurc CCM) lindert. Zum Konsortium gehören zudem das Hospital for Sick Children (SickKids) im kanadischen Toronto, die Université Paris Diderot und das INSERM Grenoble in Frankreich sowie das Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin.

Das Bild zeigt symbolisch eine Fehlbildung von Blutgefäßen (Beere) inmitten von Heilpflanzen und Zebrafischen. Aus den Heilpflanzen werden einige der identifizierten Wirkstoffe gewonnen. Die dargestellten Zebrafische symbolisieren eines der genutzten Tiermodelle. Grafikdesignerin Kat Menschik

Bei Patienten, die an der Erkrankung leiden, kommt es zu Verwachsungen der Blutgefäße im Gehirn, die zu Hirnblutungen und Schlaganfällen schon bei Teenagern führen können. Die Forscher untersuchten bereits für den Menschen zugelassene Wirkstoffe gegen andere Krankheiten.
„Aktuell kann die Erkrankung nur durch einen neurochirurgischen Eingriff behandelt werden – jedoch nur, wenn die Verwachsungen nicht zu tief im Inneren oder in überlebenswichtigen Regionen des Gehirns liegen“, erklärt Professor Dr. Salim Seyfried. Er koordiniert die von dem transnationalen E-RARE-Net CCMCURE-Konsortium durchgeführte Studie.
„Ein Medikament zur Behandlung der Erkrankung wäre dringend wünschenswert. Solche Untersuchungen von bereits existierenden Medikamenten für mögliche neue Einsatzgebiete sind der schnellste Weg, um Medikamente zu finden.“ Ihre Ergebnisse veröffentlichte das internationale Team in dem Fachmagazin „EMBO Molecular Medicine“.

Wirkstoffsuche in der Screening-Unit
Die Screening-Unit des FMP unter der Leitung von Dr. Jens Peter von Kries hat mehrere Testverfahren  mit Zellkultursystemen und dem Nematoden C. elegans etabliert, um die Folgen der Mutation für die Entwicklung von Blutgefäßen zu analysieren, ein Beispiel dafür ist die Hochgeschwindigkeitsbilderzeugung (high-speed imaging ) in 2D von Herzkontraktionen durch Volumenänderungen oder durch Gefäßbildung durch HUVEC-Zellen.
Die Entscheidung, mit einer Bibliothek von etwa 3.300 Wirkstoffen von der Federal Food and Drug Administration – kurz FDA zugelassenen Wirkstoffen zu beginnen, führte bereits nach dem Screening von etwa 600 Wirkstoffen zu einem positiven Ergebnis. Diese Treffer können jetzt bereits bei Patienten getestet werden, z.B. im Hospital for Sick Kids in Toronto (Kanada, Patientenkohorten vorhanden). Die Treffer wurden für eine positive Wirkung bei Mäusen und menschlichen Zellkultursystemen validiert, die dem Krankheitsbild ähneln. Die untersuchte Mutation ist selten und die Zahl dieser Patienten gering, aber andere Mutationen, die bei der Blutgefäßausbildung  dieselben Auswirkungen haben, könnten die Zahl der potentiellen Nutznießer dieser neuen Behandlungsmöglichkeit drastisch steigern. .
Das von der Europäischen Union geförderte Konsortium testete mehr als 5.000 von der FDA zugelassene Verbindungen an etablierten Modellsystemen für die Erkrankung zerebrale kavernösen Fehlbildungen, darunter Fadenwürmer, Zebrafischeier und menschliche Zellen der Blutgefäßwand. „Die identifizierten Wirkstoffe haben es uns erlaubt, die relevanten molekularen Signalwege und Netzwerke aufzuklären, die eine Rolle in der Erkrankung spielen könnten. Die Analyse der für die zerebralen kavernösen Fehlbildungen relevanten molekularen Netzwerke wird auch dazu beitragen, kombinatorische Ansätze zur Bekämpfung dieser Krankheit zu entwickeln“, sagt Professor Seyfried. Auch seien einige der in der Analyse identifizierten Verbindungen Kandidaten zur Behandlung anderer molekular bedingter Blutgefäßerkrankungen. 


Indirubin-3-Monoxime als mögliches Medikament identifiziert

Aufgrund der Ergebnisse der Analysen in den Tiermodellen und menschlichen Zellen untersuchten die Wissenschaftler zuerst die Wirkung von Indirubin-3-Monoxime im Mausmodell. Indirubin-3-Monoxime ist ein Medikament, das nur geringe Nebenwirkungen verursacht, aus der traditionellen chinesischen Medizin stammt und dort häufig zur Behandlung von Leukämien und anderen chronischen Krankheiten eingesetzt wird. In molekularen und funktionellen Studien hatten die Forscher bereits herausgefunden, dass Indirubin-3-Monoxime die Verwachsungen in menschlichen Blutgefäßzellen und Zebrafischeiern verhindert. Bei der Untersuchung in Mausmodellen, die schlaganfallähnliche Blutungen im Gehirn aufwiesen, entdeckten sie, dass die Fütterung von Jungtieren mit Indirubin-3-Monoxime die Belastung durch die Verwachsungen linderte.
Zerebrale kavernöse Fehlbildungen (cerebral cavernous malfunction – kurc CCM)
Zerebrale kavernöse Fehlbildungen sind verhältnismäßig häufige Erkrankungen, die bei 0,5 Prozent der Bevölkerung auftreten können. Die Krankheit ist in der Regel nicht erblich. Die Fehlbildungen im Gehirn können aber auch durch familiär-vererbte Mutationen in drei Genen CCM1, CCM2 oder CCM3 auftreten. Diese familiäre Form der Erkrankung ist sehr selten; nur eine von 3.000 Personen ist betroffen. Die Wissenschaftler bringen insbesondere die Mutation in dem Gen CCM3 mit einem frühen Einsetzen und schweren Verlauf der Erkrankung in Verbindung.
Neben dem Hauptförderer der Studie, der Europäischen Union, hat auch der Exzellenzcluster REBIRTH das Projekt finanziell unterstützt.

Quelle: Cécile Otten, Jessica Knox, Gwénola Boulday, Mathias Eymery, Marta Haniszewski, Martin Neuenschwander, Silke Radetzki, Ingo Vogt, Kristina Hähn, Coralie De Luca, Cécile Cardoso, Sabri Hamad, Carla Igual Gil, Peter Roy, Corinne Albiges‐Rizo, Eva Faurobert, Jens P von Kries, Mónica Campillos, Elisabeth Tournier‐Lasserve, W Brent Derry, Salim Abdelilah‐Seyfried. Systematic pharmacological screens uncover novel pathways involved in cerebral cavernous malformations. EMBO Molecular Medicine (2018) 10, e9155. DOI: 10.15252/emmm.201809155

 

Pressemitteilung: MHH/Rebirth


Weitere Informationen zu den biologischen Grundlagen der Krankheit erhalten Sie bei
Professor Salim Seyfried
MHH-Institut für Molekularbiologie
Telefon (0511) 532 5933 oder (0331) 977 5540
Salim.Seyfried@uni-potsdam.de.

Für Fragen zu den Wirkstoffsuchen kontaktieren Sie
Dr. Jens Peter von Kries
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Leitung Screening Unit
Tel.: +49(0)30 9406 2982
kries(at)fmp-berlin.de


Silke Oßwald
Öffentlichkeitsarbeit
Tel.: +49(0)30 94793 104
osswald(at)fmp-berlin.de

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