Neues aus unserer Forschung

„Konnten eine wichtige Lücke schließen“

Der Transport von Ionen wie Natrium, Kalium, oder Chlorid in unseren Körperzellen ist lebenswichtig. Professor Thomas Jentsch erforscht die Transportwege seit Jahrzehnten. Jetzt hat er ein weiteres Krankheitsgen entdeckt, dass er mit seinem Team im “American Journal of Human Genetics” beschreibt.

Prof. Thomas Jentsch Photo: David Ausserhofer

Herr Professor Jentsch, Sie haben schon etliche Ionenkanäle entdeckt, deren biologische Funktionen beschrieben und einige davon als Krankheitsgene entlarven können. Nun gibt es wiedermal Neuigkeiten. Worum geht’s?
Diesmal geht es nicht um einen Ionenkanal, sondern um den Chlorid-Protonen-Austauscher ClC-3. Er gehört zur neunköpfigen CLCN-Genfamilie, die wir bereits 1990 entdeckt haben. ClC-3 war bislang das einzige Familienmitglied, dem wir noch keine menschliche Krankheit zuordnen konnten. Doch dann trugen klinische Kolleg*innen zwölf Patientenfälle an uns heran: Kinder mit erheblichen Entwicklungsstörungen und geistiger Behinderung, bei denen mittels Exom-Sequenzierung Veränderungen an eben diesem Chloridtransportergen festgestellt worden waren. Gemeinsam mit Michael Pusch aus Genua – einem ehemaligen Mitarbeiter von mir – hat Maya Polovitskaya aus meinem Labor die biophysikalischen Analysen gemacht. Sie konnten die Vermutung bestätigen, dass Mutationen im CLCN3-Gen zu einer Neurodegeneration verschiedenster Ausprägung führen, assoziiert mit „Global Development Delay“, „Intellectual Disability“ und strukturellen Hirnanomalien.

ClC-3 bezogenen Krankheiten waren Sie lange auf den Fersen.
Das kann man wohl sagen. Seit 2001 vermuten wir, dass CLCN3 ein Krankheitsgen ist. Damals haben wir an Knock-Out-Mäusen, die wir generiert hatten, schwere Neurodegenerationen festgestellt, die letztendlich zum vollständigen Verlust einer wichtigen Hirnstruktur, des Hippocampus, führen. Bis jetzt gab es jedoch keine Korrelation zu menschlichen Krankheiten. Für mich ist es sehr befriedigend, dass wir diese Lücke nun schließen konnten.


Ein ganzes Spektrum an Mutationen

Das ähnelt einer Entdeckung, die Sie im vergangenen Jahr gemacht haben. Da haben Sie CLCN6 mit einer anderen genetischen Form der Neurodegeneration in Verbindung gebracht, einer klinisch schweren Form der lysosomalen Erkrankung. Welche Parallelen sehen Sie heute?
Die Symptome sind an vielen Stellen überlappend. Sowohl bei CLCN3- als auch bei CLCN6-Mutationen haben die Kinder intellektuelle und motorische Defizite sowie morphologische Veränderungen im Gehirn. Auch Epilepsie kann bei Mutationen in beiden Genen auftreten. Während unserer Arbeit zu CLCN6 fanden wir überraschenderweise drei nicht verwandte Kinder, die genau die gleiche Punktmutation im CLCN6-Gen trugen. Diese Mutation, die nur in einer der beiden Kopien (Allele) des Gens vorhanden war, führte bei allen drei Patient*innen zu dem gleichen, sehr schweren Phänotyp. Bei CLNC3 sehen wir dagegen ein ganzes Spektrum an Mutationen, das zu Erkrankungen unterschiedlichen Schweregrades führt. Bei einem Geschwisterpaar liegt ein völliger Funktionsverlust von ClC-3 vor, was sich eins zu eins mit unserem Mausmodell deckt. Das heißt, auf beiden Allelen liegen Mutationen vor, die zu einem Abbruch der Synthese des Transportproteins führen – es gibt gar keinen Ionentransport durch ClC-3 mehr.

Bei anderen Patient*innen war der Chlorid-Transporter nur auf einem der beiden Allele mutiert, ähnlich wie wir es für CLCN6 gefunden hatten; als Ergebnis sind bei diesen Patient*innen die Hälfte der Transporter normal, während die andere Hälfte mutierte Transporter sind, bei denen nur eine Aminosäure verändert wurde. Diese mutierten Transporter verursachten keinen Funktionsverlust, sondern zeigten neue, schädliche Funktionen. Diese können auch dann Krankheiten verursachen, wenn sie in nur einer Kopie parallel zum normalen Transporter vorkommen. Mit anderen Worten: Die Mutationen sind klinisch dominant. Interessanterweise erhöhten die dominanten Mutationen in CLCN3 oder CLCN6 die Ionentransportaktivität, insbesondere bei den sauren pH-Werten, die in intrazellulären Kompartimenten vorherrschen. Diese Mutanten haben die „Bremse“ durch den sauren pH-Wert verloren, die normalerweise ihre Aktivität in zunehmend sauren Kompartimenten herunterfährt.


Krankheitssymptome noch nicht vollständig erklärt

Letztendlich führt aber beides zum Untergang von Nervenzellen im Gehirn?
In der Tat führt bei beiden Genen, und übrigens auch beim ebenfalls von uns untersuchten CLCN7, Funktionsverlust und Funktionszunahme zu stark überlappenden Krankheitssymptomen – ein erstaunlicher Befund, den wir immer noch nicht richtig erklären können. Die Patient*innen zeigen eine Neurodegeneration oder auch eine beeinträchtigte Gehirnentwicklung, was sich bei den Patienten nicht leicht feststellen lässt. Möglicherweise sind bei CLCN3 neben dem Nervensystem auch andere Organe betroffen, da ClC-3 im Gegensatz zu ClC-6 nicht nur in Nervenzellen, sondern wahrscheinlich in nahezu allen Zellen des Organismus vorkommt. Allerdings sind die neurologischen Defizite und morphologische Gehirnveränderungen bei den Betroffenen das entscheidende Leitsymptom. Erstaunlich ist, dass sich beide Transporter nicht gegenseitig kompensieren, befinden sie sich doch in sehr ähnlichen Kompartimenten innerhalb der Zelle, auf Organellen, die Endosomen genannt werden.

Endosomen?
Das sind kleine Vesikel, die von außen Substanzen aufnehmen, sortieren und teilweise bis zum Lysosom transportieren, wo sie abgebaut werden. Auch Viren wie SARS-CoV-2 können über Endozytose in die Zelle gelangen. Der gesamte endosomal-lysosomale Weg ist sehr wichtig für ganz viele Funktionen der Zelle. Wir wollen jetzt weiter untersuchen, wie diese Vesikel durch CLC-Transporter und andere Ionenkanäle und -austauscher beeinflusst werden.


Angriffspunkt für neue Medikamente identifiziert

In früheren Arbeiten haben Sie zeigen können, dass Mutationen an den anderen CLCN-Genen ebenfalls zu Krankheiten führen.
Ja, CLCN7 verursacht eine lysosomale Speicherkrankheit und eine starke Verknöcherung, CLCN5 Nierensteine, um zwei Bespiele zu nennen. Wir haben außerdem an Kaliumkanälen gearbeitet und herausgefunden, dass Mutationen in einem dieser Kanäle Epilepsie beim Menschen verursachen kann. Damit hatten wir ein wichtiges Target für neue Medikamente identifiziert. Für einen anderen Kaliumkanal zeigten wir, dass Mutationen zu Taubheit führen. Daran können Sie sehen, wie relevant Ionenkanäle und Ionenaustauscher für unsere Gesundheit sind.

Und davon entdecken Sie immer wieder neue. Nach VRAC im Jahr 2014 ging Ihnen kürzlich noch ein weiterer bis dato unbekannter Ionenkanal ins Netz.
Vor zwei Jahren konnten wir das Gen für den säureempfindlichen Chloridionenkanal ASOR identifizieren. Dieser Kanal sitzt zum Teil auf den gleichen Vesikeln wie die CLCN-Austauscher, er macht aber unterschiedliche Dinge. Was genau, und bei welchen Krankheiten er möglicherweise eine Rolle spielt, da sind wir aktiv dran. Es würde mich nicht überraschen, wenn sich herausstellt, dass auch Mutationen in ASOR menschlichen Pathologien zugrunde liegen. Das Feld bleibt also äußerst spannend.

Das Interview führte Beatrice Hamberger.

 

Über die Studie
Ein Dutzend internationaler Partner von der Harvard Medical School, dem Consiglio Nazionale delle Ricerche und anderen Institutionen aus insgesamt sechs Ländern waren an der Studie beteiligt.

Literatur
Anna R. Duncan et al (2021): „Unique variants in CLCN3, encoding an endosomal anion/proton exchanger, underlie a spectrum of neurodevelopmental disorders“, in “American Journal of Human Genetics” (AJHG), DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.06.003


Kontakt
Prof. Dr. Dr. Thomas Jentsch
Abteilung Physiology and Pathology of Ion Transport
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
AG Physiologie und Pathologie des Ionentransportes
 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
Tel.: +49 30 9406 2961
jentsch(at)fmp-berlin.de

Silke Oßwald
Öffentlichkeitsarbeit
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
Telefon +49 (0)30 94793 104
E-Mail osswald@fmp-berlin.de

 

 

 

 

 

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